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Nuestra investigación se centra en los metabolitos del CAC y la reducción de solutos tóxicos.

El Origen

Las proteínas que consumimos a diario se sintetizan y degradan en aminoácidos (AA) que contienen nitrógeno (N). Dado que los aminoácidos no se almacenan, se catabolizan en el hígado, perdiendo su grupo amino (NH2) por desaminación y formando amoníaco (NH3). En el medio acuoso del organismo, a pH fisiológico, el amoníaco se presenta como ion amonio (NH4+). El amonio se convierte en urea mediante el Ciclo de la Urea en el hígado.

En personas sanas, la urea se filtra en los glomérulos renales y se excreta principalmente en la orina. Representa aproximadamente el 90-95% de la excreción total de nitrógeno. Además de la excreción renal, la urea y otros compuestos nitrogenados de bajo peso molecular también se eliminan a través del sudor, las heces y en forma de amonio a través de la orina.

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Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) experimentan una disminución de la tasa de filtración debido a la pérdida de la función renal. Por lo tanto, la urea, el amonio y otros compuestos nitrogenados no se excretan por completo ni en la cantidad necesaria en relación con la cantidad de proteínas consumidas, las cuales se degradan en aminoácidos nitrogenados. En consecuencia, a los pacientes con ERC se les prescriben dietas bajas en proteínas, que generalmente oscilan entre 0.6 y 0.8 gramos de proteína por kilo de peso al día.

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  • Según una dieta restringida a 0.6 gramos de proteína por kilo de peso al día, una persona de 70 kilos de peso ingeriría 42 gramos de proteína, lo que aportaría 6.72 gramos de nitrógeno (equivalente a 480 milimoles de nitrógeno).

  • En el caso de una dieta de 0.8 gramos de proteína por kilo de peso al día, una persona de 70 kilos de peso ingeriría 56 gramos de proteína, lo que aportaría 8.96 gramos de nitrógeno (equivalente a 640 milimoles de nitrógeno).

Proteínas

a AA

Toxicidad de la Urea

Dado que los pacientes con enfermedad renal crónica sufren una tasa de filtración glomerular (TFG) reducida, sus riñones no pueden excretar suficiente urea, amonio y otros compuestos nitrogenados. Por lo tanto, estas sustancias tóxicas comienzan a acumularse en la sangre hasta un punto grave que causa uremia. Las guías sugieren que cuando la TFG del paciente disminuye a entre 5 y 10 mL/min, el paciente debe comenzar con un tratamiento de reemplazo renal (TRR), como diálisis peritoneal (DP), hemodiálisis (HD) o trasplante renal (de riñón de donante vivo o fallecido). En este punto, clasificado como enfermedad renal terminal (ERT), la cantidad y la calidad de vida se ven gravemente afectadas. La esperanza de vida con diálisis es bien conocida y está documentada, al igual que los efectos secundarios y las complicaciones potencialmente mortales del TRR establecido.

 

La retención de productos de desecho nitrogenados es una característica de la enfermedad renal crónica avanzada y contribuye al entorno bioquímico asociado con la uremia.

Cada vez se reconoce más que las concentraciones elevadas de urea son biológicamente activas, y no solo un marcador de filtración. La literatura experimental y clínica ha asociado la urea y la carbamilación derivada de la urea con el estrés oxidativo, la disfunción metabólica y los resultados cardiovasculares adversos en la enfermedad renal crónica.

  • “Se identificaron niveles más altos de BUN [nitrógeno ureico en sangre] como un factor de riesgo para la progresión de la enfermedad renal en pacientes con ERC moderada a grave, independientemente de la TFGe” [ 1 ].

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  • “La urea puede ejercer toxicidad directa sobre diversos tejidos, como el epitelio intestinal, las paredes vasculares, las células β pancreáticas y los adipocitos, y toxicidad indirecta a través de la carbamilación” [ 2 ].

molécula de urea

Urea

  • “La urea se disocia lentamente en cianato, que se convierte rápidamente en isocianato. […] La carbamilación se ha reconocido como una modificación postraduccional espontánea de aminoácidos y proteínas mediada por cianato, que conduce a alteraciones bioquímicas ” [ 1 ].

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  • “La hipercarbamilación está presente en todas las etapas de la ERC antes y después del inicio de la hemodiálisis” [ 3 ].

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  • “La urea induce la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en los adipocitos, lo que conduce a la resistencia a la insulina ” [ 4 ].

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  • “Los defectos de secreción de insulina asociados con la ERC surgen de niveles elevados de urea circulante que aumentan la O-GlcNAcilación de la proteína de los islotes y deterioran la glucólisis” [ 5 ].

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  • Se ha informado que las proteínas carbamiladas están asociadas con la mortalidad general y la mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) [ 3,6,7 ].

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  • "La carbamilación tiene efectos importantes sobre el sistema inmunológico, la aterosclerosis, el metabolismo lipídico y la progresión de la enfermedad renal crónica" [ 8 ].

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  • "Como los aminoácidos carbamilados no pueden utilizarse para la síntesis de proteínas, la carbamilación podría contribuir en gran medida a las deficiencias de aminoácidos y, por lo tanto, a la desnutrición proteica " [ 8 ].

Nuestro Enfoque

Nuestro enfoque para la enfermedad renal crónica se basa en la comprensión del ciclo del ácido tricarboxílico (CAT), también conocido como ciclo del ácido cítrico (CAC) y ciclo de Krebs , y su relación intrínseca con el ciclo de la urea. El ciclo del ácido tricarboxílico es un proceso metabólico universal que tiene lugar no solo en el ser humano, sino en los tres dominios de la vida en la Tierra: 1) dominio eukarya, que incluye los reinos animalia, plantae, fungi y protista; 2) dominio archaea, y 3) dominio bacteria.

 

El ciclo de Krebs no debe considerarse un círculo cerrado, ya que varios compuestos entran y salen del ciclo, y los intermediarios del mismo se conectan con otras vías metabólicas. El ciclo es tanto catabólico como anabólico, por lo que se considera anfibólico.

El Ciclo del Ácido Cítrico

a) Vía catabólica, en la que nutrientes como las proteínas (a través de aminoácidos), los carbohidratos (a través de glucosa), los triacilgliceroles (a través de glicerol) y los ácidos grasos, terminan como piruvato antes de entrar en el ciclo. Al perder un átomo de carbono y generar CO2, el piruvato se convierte en acetil coenzima A y, al unirse con el oxalacetato, regenera el citrato para entrar en el Ciclo de Krebs, generando energía mediante la formación de ATP y diversos transportadores de electrones como NAD y FAD.

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b) Vía anabólica, en la que ciertos intermediarios del ciclo de Krebs se utilizan para la biosíntesis de moléculas monoméricas. Así, para la biosíntesis de glucosa (gluconeogénesis), se utiliza oxalacetato, y para la biosíntesis de ácidos grasos se utiliza acetil coenzimaA. Para la biosíntesis de aminoácidos no esenciales (glicina, L-alanina, L-asparagina, L-aspartato, L-cisteína, L-glutamato, L-glutamina, L-prolina, L-serina y L-tirosina), el intermediario oxalacetato se utiliza como iniciador de la síntesis. Otro intermediario del ciclo es el alfa-cetoglutarato, que actúa como iniciador para formar glutamato mediante transaminación reversible. Posteriormente, mediante transaminación adicional se forma glutamina, así como otros aminoácidos relacionados.

Estas vías biosintéticas de aminoácidos, glucosa y ácidos grasos, son vías que extraen intermediarios del ciclo y se conocen como vías o reacciones catapleróticas, que hipotéticamente, al extraer intermediarios del ciclo lo agotarían. Esto no sucede porque existen vías de reemplazo de estos intermediarios conocidas como vías anapleróticas, de las cuales la más importante es la catabolización por la enzima piruvato carboxilasa que genera oxalacetato a partir de piruvato (reacción 1). Otra reacción anaplerótica para el reemplazo de intermediarios del ciclo implica la conversión directa de fosfoenolpiruvato por la acción de la enzima fosfoenolpiruvato carboxilasa a oxalacetato (reacción 2). Otra implica la transaminación reversible de aspartato a oxalacetato (reacción 3). Por la acción de la enzima málica o malato deshidrogenasa sobre el piruvato, cataliza la carboxilación reductiva del mismo para generar malato (reacción 4). Finalmente, el glutamato genera alfa-cetoglutarato mediante transaminación reversible (reacción 5).

Nuevos estudios demuestran aún más la estrecha relación entre el Ciclo del Ácido Cítrico y la enfermedad renal crónica, ya que se ha comprobado que los metabolitos del Ciclo del Ácido Cítrico disminuyen en pacientes con enfermedad renal crónica, tanto de etiología diabética como no diabética.

  • Sharma et al. realizaron un estudio que "utilizó cromatografía de gases-espectrometría de masas para cuantificar 94 metabolitos urinarios en cohortes de cribado y validación de pacientes con diabetes mellitus (DM) y ERC (DM+ERC), en pacientes con DM sin ERC (DM–ERC) y en controles sanos. En comparación con los niveles en los controles sanos, 13 metabolitos se redujeron significativamente en las cohortes DM+ERC, y 12 de los 13 siguieron siendo significativos cuando se compararon con la cohorte DM–ERC" [ 9 ].

 

  • La disfunción mitocondrial está asociada con la enfermedad renal en contextos no diabéticos y diabéticos [ 10 ].

 

  • Hallan et al. "combinaron la metabolómica (GCMS) con estudios de expresión génica renal para identificar vías metabólicas que se alteran en adultos con ERC en estadio 3-4 no diabético en comparación con adultos sanos. La tasa de excreción urinaria de 27 metabolitos y la concentración plasmática de 33 metabolitos difirieron significativamente en pacientes con ERC en comparación con los controles [...] El análisis de vías reveló que el Ciclo del Ácido Cítrico fue el más afectado significativamente, [apoyando] la visión emergente de la ERC como un estado de disfunción mitocondrial" [ 11 ].

La disfunción mitocondrial se ha revelado como un componente importante de la fisiopatología de la enfermedad renal crónica. Estudios metabolómicos y de expresión génica han reportado alteraciones en los metabolitos del ciclo de Krebs y vías relacionadas tanto en la enfermedad renal diabética como en la no diabética.

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Esta observación llevó a nuestro grupo de investigación a investigar si el suministro de intermediarios seleccionados del ciclo de Krebs podría representar un enfoque metabólico complementario en la enfermedad renal crónica.

Mecanismo Propuesto

El mecanismo propuesto se basa en la reposición de intermediarios seleccionados del ciclo de Krebs y en el aumento de la disponibilidad de sustratos para las vías metabólicas que involucran α-cetoglutarato y oxalacetato. Estos intermediarios participan en reacciones de transaminación y, por lo tanto, proporcionan una hipótesis que vincula el metabolismo del ciclo de Krebs, el manejo del nitrógeno y la síntesis de aminoácidos no esenciales.

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La formulación evaluada clínicamente también incluía bicarbonato de sodio y sales de calcio para abordar el equilibrio ácido-base y la fijación del fósforo, respectivamente.

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Aún está por determinarse la contribución exacta de cada vía a las observaciones clínicas.

Composición Estudiada

La composición evaluada en el estudio clínico publicado consistió en intermediarios seleccionados del ciclo de Krebs —ácidos cítrico, succínico, fumárico y málico— en combinación con carbonato de calcio, lactato de calcio y bicarbonato de sodio.

Observaciones Clínicas

En un estudio observacional retrospectivo de 55 pacientes con ERC en estadios 3b, 4 y 5, se observaron los siguientes cambios durante el periodo evaluado:

  1. aumento de la TFG estimada

  2. disminución de la creatinina sérica

  3. disminución de la urea sérica

  4. disminución del fósforo sérico

  5. aumento de la hemoglobina sérica

  6. la albúmina se mantuvo dentro de los rangos normales

El estudio de cohorte incluyó una población predominantemente con ERC avanzada: 52.7% estadio 5, 36.4% estadio 4 y 10.9% estadio 3b. La TFG media basal fue de 16.73 ml/min/1.73 m² y el seguimiento medio fue de aproximadamente 11 meses. [ 13 ].

Evidencia Clínica Publicada

 

Hernández-Miramontes JA, Méndez-Durán A, Hernández-Villanueva JA. Los intermedios del ciclo tricarboxílico en combinación con quelantes de fosfato de calcio y bicarbonato de sodio aumentan la TFGe en pacientes con ERC en estadios 3b, 4 y 5: un estudio observacional retrospectivo. Revista Colombiana de Nefrología. 2024;11(2):e778.

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Diseño del Estudio y Limitaciones

 

La publicación de 2024 fue un estudio observacional retrospectivo que incluyó a 55 pacientes adultos con enfermedad renal crónica en estadios 3b, 4 y 5 que no recibían terapia de reemplazo renal.

El estudio no incluyó un grupo de control concurrente. Debido a su diseño observacional retrospectivo y al tamaño de muestra y seguimiento relativamente limitados, los hallazgos deben interpretarse como generadores de hipótesis y requieren confirmación en ensayos clínicos controlados prospectivos.

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Referencias citadas

  1. Seki M. et al. (2019). Blood urea nitrogen is independently associated with renal outcomes in Japanese patients with stage 3–5 chronic kidney disease: a prospective observational study. BMC Nephrology. 20:115.

  2. Vanholder R, Gryp T, Glorieux G. (2018). Urea and chronic kidney disease: the comeback of the century?. Nephrol Dial Transplant. 33:4–12.

  3. Berg AH, Drechsler C, Wenger J, Buccafusca R, Hod T, Kalim S, et al. (2013). Carbamylation of serum albumin as a risk factor for mortality in patients with kidney failure. Sci Transl Med. 5:175ra29.

  4. D’Apolito M, Du X, Zong H, Catucci A, Maiuri L, Trivisano T, et al. (2010). Urea-induced ROS generation causes insulin resistance in mice with chronic renal failure. J Clin Invest. 120:203–13. 

  5. Koppe L, et al. (2016). Urea impairs β cell glycolysis and insulin secretion in chronic kidney disease. The Journal of Clinical Investigation. 126(9), 3598-3612.

  6. Drechsler C, Kalim S, Wenger JB, et al. (2015). Protein carbamylation is associated with heart failure and mortality in diabetic patients with ESRD. Kidney Int. 87:1201–8.

  7. Koeth RA, Kalantar-Zadeh K, Wang Z, Fu X, Tang WH, Hazen SL. Protein carbamylation predicts mortality in ESRD. (2013). J Am Soc Nephrol. 24:853–61.

  8. Delanghe S, et al. (2017). Mechanisms and consequences of carbamoylation. Nature Reviews Nephrology. 1-14.

  9. Sharma K., Karl B., Matthew A.V., et al. (2013). Metabolomics Reveals Signature of Mitochondrial Dysfunction in Diabetic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol. 24: 1901–1912.

  10. Forbes MJ, Thorburn DR. (2018). Mitochondrial dysfunction in diabetic kidney disease. Nature Reviews Nephrology. (14) 291-312.

  11. Hallan S, Afkarian M, Zelnick LR, Kestenbaum B, Sharma S, et al. (2017). Metabolomics and gene expression analysis reveal down-regulation of the Citric Acid Cycle in non-diabetic CKD patients. EBioMedicine. (26) 68-77.

  12. Czibik G, Steeples V, Yavari A, et al. (2014). Metabolomics, Citric Acid Cycle intermediates in cardioprotection. Circ Cardiovasc Genet. (7) 711-719.

  13. Hernández-Miramontes JA, Méndez-Durán A, Hernández-Villanueva JA. (2024). Tricarboxylic cycle intermediates in combination with calcium phosphate chelators and sodium bicarbonate increase eGFR in patients with stages 3b, 4 and 5 CKD: a retrospective observational study. Rev Colomb Nefrol. 11(2):1-18. https://revistanefrologia.org/index.php/rcn/article/view/778/1115

  14. Chen YR, Yang Y, Wang SC, et al. (2013). Effectiveness of multidisciplinary care for chronic kidney disease in Taiwan: a 3-year prospective cohort study. Nephrol Dial Transplant. 28:671–682.

  15. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. (2019). Canaglifozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 380(24): 2295-2306. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1811744

  16. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. (2020). Dapaglifozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 383(15):1436-1445. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2024816

  17. Herrington WG, Staplin N, Wanner C, et al. (2023). Empaglifozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 388(2):117-126. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204233

  18. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. (2020). Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 383(23):2219-2229. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2025845

References
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